Ловът за протеинови виновници при сърдечни усложнения от COVID-19

Изследванията на протеомиката идентифицираха ключови пътища, които един ден биха могли да бъдат насочени за терапевтично развитие, казват експерти.

В продължение на две години лекарите и учените се чудят за сърдечно-съдовите усложнения на COVID-19, но новите протеомни изследвания помагат да се хвърли светлина върху някои от биологичните механизми, движещи този повишен риск.

В проучването, което анализира хиляди кандидат протеини, изследователите идентифицираха ключови пътища, активирани при пациенти с миокардно увреждане, свързано с COVID-19, съдова тромбоза и сърдечна недостатъчност. Техните открития предполагат, че свързаният със секреторното стареене фенотип (SASP), който е маркер за биологично стареене, може да играе ключова роля в тежестта на заболяването COVID-19 и засягането на сърцето. Освен това, повишеното сигнализиране на активин/TGFβ, свързано преди това със сърдечна недостатъчност, и понижаване на антитромботичния протеин ADAMTS13, са биологичните процеси, които са най-силно свързани със стрес и увреждане на миокарда при пациенти с COVID-19. 19.

“Плазмената протеомика ни позволява да измерваме нивата на множество протеини, циркулиращи в кръвта”, обясни главният изследовател Джейсън Рох, доктор по медицина (Обща болница в Масачузетс, Бостън, Масачузетс). „Използвайки технология, разработена от SomaLogic, успяхме да измерим близо 5000 протеинови аналита в кръвта на пациенти с COVID-19. Нашата цел с това първоначално проучване беше да се опитаме да разберем защо някои хора развиват сърдечни усложнения с COVID-19, докато други не. Оттам започваме. Това, което те разкриха пред нас и последващи валидиращи проучвания, беше, че изглежда има специфична биология, лежаща в основата на тези сърдечни усложнения, които, което е важно, биха могли да бъдат предприети.”

Проучването, водено от Рох и главния изследовател Антъни Розенцвайг, д-р (Масачузетска обща болница), е проведено по време на една от първите вълни на COVID-19 в САЩ, в момент, когато изследователите виждат много хоспитализирани заразени пациенти със съпътстващи сърдечни проблеми. „Просто не беше много ясно защо се случват тези неща“, каза Ро.

стареещи клетки и др

Първото протеомично проучване случай-контрола, публикувано на 4 май в JACC: Основи на науката за превода, включва 80 възрастни пациенти (средна възраст 64 години; 41% жени) с клинични биомаркери и ехокардиографски данни, оценени за сърдечни усложнения. Ключовите открития бяха валидирани във втора група от 305 пациенти с COVID-19, в допълнение към животински модел на COVID-19.

Първоначалното протеомично проучване е предназначено да открие как кръвните протеини се различават при пациенти с COVID-19, които изпитват сърдечни усложнения, спрямо тези, които не го правят. Това включва 26 здрави контроли без COVID-19, 25 с умерен COVID-19, половината от които са имали сърдечни усложнения, а половината не, и 29 пациенти с тежък COVID-19, половината от които са имали усложнения от ниска степен. сърдечни проблеми и другата половина, които са имали висока степен на сърдечни усложнения. Умерената степен на COVID-19 се определя като една хоспитализация, докато тежкото заболяване включва хоспитализирани пациенти, които се нуждаят от интензивно лечение. Изследваните субекти бяха съпоставени за възраст, пол, раса и съпътстващи заболявания.

Изследователите първо разгледаха какво е различно в кръвта на пациенти с COVID-19 в сравнение със здрави, незаразени контроли. Въпреки че пациентите са на сходна възраст, техният първоначален анализ показа, че пътят на клетъчно стареене, SASP, който често се счита за маркер за клетъчно стареене, е най-обогатеният процес при пациенти с COVID-19. Допълнителен анализ показа, че това е и най-значително регулираният процес при пациенти с COVID-19 със сърдечно засягане. Тази констатация беше потвърдена в кохортата за валидиране.

„Едно нещо, което често правим в тези мащабни протеомични изследвания, е нещо, наречено анализ на пътя, което ни позволява да търсим общи биологични процеси, които могат да се променят с болестта“, каза Ро. „Интересно е, че пътят, който показва най-значимата връзка с тежестта на заболяването и сърдечните усложнения при пациенти с COVID-19, е свързан със стареенето секреторен фенотип. Това е колекция от протеини, секретирани от стареещи клетки или клетки, които са претърпели необратим процес на спиране на растежа и често са свързани със стареенето. Знаем, че по-възрастните хора са склонни да имат повече стареене, но също така, че наистина лошите инфекции също могат да предизвикат стареене.”

Всъщност, транскрипционният профил на белите дробове на хамстер, заразен със SARS-CoV-2, също показа значително обогатяване на SASP, откритие, което потвърждава, че тези свързани с възрастта гени на стареене могат да бъдат активирани от инфекция със SARS-CoV-2.

„Интересно е, защото ако вземете млади, здрави животни и ги заразите със SARS-CoV-2, получавате това рязко увеличаване на експресията на SASP“, каза Рох. „Почти все едно има двупосочна връзка с COVID-19 и стареенето. Вярваме, че част от причината по-възрастните хора да са изложени на повишен риск от тежки заболявания и сърдечни усложнения е, че те вероятно имат по-висока тежест на стареенето в началото. В същото време обаче самият вирус може да предизвика процес на стареене, дори при по-млади и по-здрави хора. Дали тези старещи клетки персистират след първоначалната инфекция и допринасят за продължителния COVID синдром, не е ясно, но това е нещо, което няколко групи сега изследват.”

В допълнение към по-широките анализи на пътя, изследователите също така разгледаха кои специфични протеини са най-силно свързани с повишени нива на тропонин Т и NT-proBNP, установени биомаркери, използвани за оценка на миокардно увреждане и сърдечна недостатъчност, съответно. От 4 996 анализирани протеинови аналита, ADAMTS13 е най-значително регулираният протеин, свързан с тропонин Т, докато FSTL3, маркер за повишена сигнализация на активин/TGFβ, е най-значително повишеният протеин, свързан с NT-proBNP.

„Това, което е особено интересно,“ каза Ро, „е, че ADAMTS13 е протеаза, разцепваща фактор на фон Вилебранд, чиято загуба на функция е известно, че причинява микроваскуларна тромбоза, което е нещо, което сме виждали в сърцата на пациенти с COVID-19. ” 19 с миокардно заболяване. нараняване.”

Целеви пътища с терапии в разработка

За Рох неговото изследване е вълнуващо, защото и трите биологични процеса „имат смисъл“ въз основа на предишни изследвания. Ниските нива на ADAMTS13 са причинно замесени в микроваскуларна тромбоза и оклузия, а повишената сигнализация на активин/TGFβ също е била замесена преди в проучвания за сърдечна недостатъчност.

Също толкова вълнуваща е перспективата, че тези процеси могат да бъдат насочени към бъдещи терапии, които биха могли конкретно да се справят със сърдечносъдовите усложнения при COVID-19 и, което е по-важно, потенциално да подобрят резултатите за тези пациенти. Рекомбинантните инхибитори на ADAMTS13 и активин/TGFβ в момента се разработват за други клинични индикации и могат да бъдат пренасочени за COVID-19, ако по-нататъшните изследвания в предклинични модели покажат, че са безопасни и ефективни.

В допълнение, ролята на стареенето в различни патологични процеси, включително COVID-19, все повече се признава. Изследователите започват да проверяват дали насочването към стареещи клетки с лекарства, известни като сенолитици, може да подобри резултатите при COVID-19. По-голямата част от тази работа все още е в предклинични етапи, но някои групи започват да тестват тези сенолитици при избрани пациенти, каза Рох.

Add Comment