„Стресираните“ клетки предлагат улики за изчистване на натрупването на токсични протеини при деменция

Продължи: Проучването разкрива нов механизъм, който изглежда обръща натрупването на протеинови агрегати, като ги нагъва отново, вместо да ги премахва.

Източник: университет в Кеймбридж

Често се казва, че малко стрес може да бъде полезен за вас. Сега учените показаха, че същото може да важи и за клетките, разкривайки наскоро открит механизъм, който може да помогне за предотвратяване на натрупването на протеинови заплитания, често срещани при деменция.

Отличителен белег на заболявания като болестта на Алцхаймер и Паркинсон, известни общо като невродегенеративни заболявания, е натрупването на неправилно нагънати протеини. Тези протеини, като амилоид и тау при болестта на Алцхаймер, образуват “агрегати”, които могат да причинят необратимо увреждане на нервните клетки в мозъка.

Сгъването на протеини е нормален процес в тялото и при здрави индивиди клетките извършват форма на качествен контрол, за да гарантират, че протеините са сгънати правилно и че неправилно нагънатите протеини са унищожени. Но при невродегенеративните заболявания тази система е засегната, с потенциално опустошителни последици.

С остаряването на световното население все повече хора са диагностицирани с деменция, което прави търсенето на ефективни лекарства все по-неотложно. Напредъкът обаче е бавен и лекарства, които могат да предотвратят или премахнат натрупването на агрегати, все още не са налични.

В проучване, публикувано днес в комуникации в природатаЕкип, ръководен от учени от Института за изследване на деменцията в Обединеното кралство към Университета в Кеймбридж, идентифицира нов механизъм, който изглежда обръща натрупването на агрегати, не като ги премахва напълно, а като ги „прегъне“.

„Точно както когато се стресираме от тежко натоварване, клетките също могат да „станат стресирани“, ако бъдат помолени да произвеждат голямо количество протеин“, обясни д-р Едуард Авезов от Института за изследване на деменцията в Обединеното кралство в Университета в Кеймбридж.

„Има много причини, поради които това може да бъде, например когато те произвеждат антитела в отговор на инфекция. Фокусирахме се върху стреса на компонент от клетки, известен като ендоплазмения ретикулум, който е отговорен за производството на около една трета от нашите протеини и предположихме, че този стрес може да причини неправилно нагъване.”

Ендоплазменият ретикулум (ER) е мембранна структура, открита в клетките на бозайници. Той изпълнява редица важни функции, включително синтеза, нагъването, модификацията и транспорта на необходимите протеини на повърхността или извън клетката.

Д-р Авезов и колеги предположиха, че стресирането на ER може да доведе до неправилно нагъване и агрегация на протеини, като намалява способността им да функционират правилно, което води до по-нататъшно агрегиране.

Те с изненада откриха, че е вярно обратното.

„Бяхме изненадани да открием, че стресирането на клетката всъщност премахва агрегатите, не чрез разграждането им или премахването им, а чрез разбиването им, което потенциално им позволява да се сгънат отново правилно“, каза д-р Авезов.

„Ако можем да намерим начин да събудим този механизъм, без да стресираме клетките, което може да причини повече вреда, отколкото полза, тогава може да намерим начин да лекуваме някои деменции.

Ендоплазменият ретикулум (ER) е мембранна структура, открита в клетките на бозайници. Той изпълнява редица важни функции, включително синтеза, нагъването, модификацията и транспорта на необходимите протеини на повърхността или извън клетката. Изображението е обществено достояние

Основният компонент на този механизъм изглежда принадлежи към клас протеини, известни като протеини на топлинен шок (HSPs), повечето от които се произвеждат, когато клетките са изложени на температури над нормалната им температура на растеж и в отговор на стрес.

Д-р Авезов спекулира, че това може да помогне за обяснението на едно от най-необичайните наблюдения в областта на изследването на деменцията. „Има някои скорошни проучвания на хора в скандинавските страни, които използват сауни редовно, което предполага, че може да са изложени на по-нисък риск от развитие на деменция. Едно възможно обяснение за това е, че този лек стрес предизвиква повишена активност на HSP, което помага за коригиране на заплетените протеини.”

Един от факторите, които преди това са възпрепятствали тази област на изследване, е невъзможността да се визуализират тези процеси в живите клетки. Работейки с екипи от Държавния университет на Пенсилвания и Университета на Алгарве, екипът е разработил техника, която им позволява да откриват неправилно сгъване на протеини в живите клетки. Тя се основава на измерване на модели на светлина от светещ химикал в мащаб от наносекунди, една милиардна част от секундата.

„Удивително е как измерването на живота на флуоресценцията на нашата сонда в наносекундна скала под микроскоп, захранван с лазер, прави очевидни невидимите агрегати в клетката“, каза професор Едуардо Мело, един от водещите автори, от Университета в Алгарве, Португалия.

За тази новина за изследване на неврологията

автор: пресцентър
Източник: университет в Кеймбридж
контакт: Пресофис – Университета в Кеймбридж
Изображение: Изображението е обществено достояние.

оригинално изследване: Свободен достъп.
“Стрес-индуцирана протеинова дезагрегация в ендоплазмения ретикулум, катализирана от BiP” от Edward Avezov et al. комуникации в природата


Продължи

Вижте също

Това показва дете, което оцветява с пастели.

Индуцирана от стрес дезагрегация на протеини в ендоплазмения ретикулум, катализирана от BiP

Протеиновият синтез се поддържа от клетъчни механизми, които гарантират, че полипептидите се сгъват до тяхната естествена конформация, като същевременно се отстраняват неправилно нагънати видове, склонни към агрегация. Агрегацията на протеини е в основата на патологии, включително невродегенерация.

Образуването на агрегати се антагонизира от молекулярни шаперони, с цитоплазмена машина, която разгражда неразтворими протеинови агрегати. Въпреки това, не е известно дали аналогична система за дезагрегация съществува в ендоплазмения ретикулум (ER), където се синтезира ~ 30% от протеома.

Тук показваме, че ER на различни видове клетки на бозайници, включително неврони, е надарен със способността да разрешава протеинови агрегати при стрес.

Използвайки специално разработена система за изследване на агрегация на протеини със суборганеларна разделителна способност, ние наблюдавахме стационарно натрупване на агрегати в ER. Фармакологичната индукция на ER стрес не увеличава агрегатите, а вместо това стимулира тяхното отстраняване в рамките на часове.

Ние показваме, че тази дезагрегационна активност се катализира от чувствителния към стрес молекулен шаперон ER – BiP. Тази работа разкрива неизвестна досега неизлишна нишка от възстановяващия протеостаза ER стрес отговор.

Add Comment